«`html
Применение Deep Learning в инженерии белков: разработка функциональных растворимых белков
Традиционное проектирование белков, основанное на физико-химических методах, таких как Rosetta, сталкивается с проблемами в создании функциональных белков с сложными структурами из-за необходимости параметрических и симметричных ограничений. Недавние достижения в области глубокого обучения, особенно с использованием инструментов, таких как AlphaFold2, трансформировали проектирование белков, позволяя точно предсказывать и исследовать огромные последовательности. Это привело к стабильным белкам с новыми функциями и сложными структурами. Однако проектирование больших и сложных складок белков, особенно тех, которые имитируют мембранные белки в растворимых формах, остается сложной задачей. Понимание и расширение пространства складок для включения растворимых аналогов мембранных белков может открыть новые функциональные возможности в синтетических белках.
Практические решения и ценность:
Исследователи из нескольких учреждений, включая Эколь Политехник Федераль де Лозанн и Университет Вашингтона, разработали глубокий обучающийся пайплайн для проектирования сложных складок белков и растворимых аналогов мембранных белков. Этот подход использует AlphaFold2 и ProteinMPNN для создания стабильных белковых структур, включая те, которые имитируют мембранные белки, такие как GPCR, без параметрических ограничений или обширной экспериментальной оптимизации. Биофизический анализ подтвердил высокую стабильность дизайнов, а экспериментальные структуры показали замечательную точность. Этот метод расширяет функциональное растворимое пространство складок, позволяя включить функциональности мембранных белков, что может ускорить открытие лекарств и другие приложения.
Практические решения и ценность:
Исследователи разработали пайплайн на основе глубокого обучения, который интегрирует AF2seq и ProteinMPNN для проектирования сложных складок белков, включая растворимые аналоги мембранных белков. AF2seq генерирует последовательности для принятия целевых топологий белков, которые ProteinMPNN оптимизирует для улучшения разнообразия и растворимости. Этот подход успешно разработал сложные структуры, такие как IGF, β-бочки и TIM-бочки без традиционных параметрических ограничений. Экспериментальная проверка показала высокую стабильность и точное структурное выравнивание с разработанными моделями. Успех пайплайна подчеркивает его потенциал для исследования новых топологий белков и интеграции функциональностей из мембранных белков, ускоряя открытие лекарств и инженерию белков.
Практические решения и ценность:
Исследователи исследовали проектирование растворимых аналогов складок мембранных белков, которые обычно имеют уникальные структурные особенности. Используя пайплайн AF2seq-MPNN, они стремились растворить сложные складки, такие как клодины, ромбоидный протеаз и GPCR. Первоначальные попытки с использованием стандартных методов не увенчались успехом, но повторное обучение ProteinMPNN на растворимых белках (MPNNsol) привело к успешным дизайнам. Они достигли растворимых, термически стабильных белков с точным структурным выравниванием для этих сложных складок. Рентгеноструктурный анализ подтвердил точность их дизайнов, показав, что эти мембранные топологии могут быть преобразованы в растворимые формы, раскрывая их потенциал для различных биотехнологических приложений.
Практические решения и ценность:
Исследование расширило проектирование растворимых аналогов мембранных белков для включения функциональных возможностей. Исследователи сохранили специфические функциональные мотивы, растворяя трансмембранные сегменты, создавая растворимые версии человеческих клодин-1 и клодин-4, которые сохраняли свою естественную способность связываться с энтеротоксином Clostridium perfringens, имитируя свои мембрано-связанные аналоги. Они также разработали химерные растворимые аналоги GPCR, включающие функциональные домены рецепторов грелина и аденозина A2A. Эти аналоги могут взаимодействовать с конкретными белками, демонстрируя сохранение критических функциональных участков. Этот подход имеет потенциал для проектирования функциональных белков и ускорения поиска терапевтических средств.
Практические решения и ценность:
Исследование демонстрирует подход к проектированию сложных складок белков на основе глубокого обучения, преодолевая традиционные препятствия. Он успешно генерировал высококачественные белковые основы различных топологий без специфического переобучения, достигая значительного экспериментального успеха в производстве растворимых и правильно сложенных дизайнов. Структурные проверки подтвердили точность моделирования, что критично для функционального проектирования белков. Важно, что метод расширил возможности проектирования на аналоги мембранных белков, включая сложные складки, такие как ромбоидный протеаз и GPCR, демонстрируя их растворимость и мономерное состояние в растворе. Этот прорыв открывает пути для создания функциональных растворимых белков с естественными особенностями, необходимых для ускорения поиска лекарств, нацеленных на мембранные белки, тем самым значительно расширяя область компьютерного проектирования белков.
Проверьте статью. Вся заслуга за это исследование принадлежит исследователям этого проекта. Также не забудьте подписаться на наш Twitter.
Присоединяйтесь к нашему Telegram-каналу и группе в LinkedIn.
Если вам понравилась наша работа, вам понравится наш новостной бюллетень.
Не забудьте присоединиться к нашему сообществу Reddit.
Статья опубликована на портале MarkTechPost.
«`
